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从绿藻里的光开关，到控制神经元 刚刚，2026年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！ Karl Deisseroth、Peter Hegemann 和 Georg Nagel 三位科学家共同获奖。 诺贝尔委员会给出的获奖理由是——表彰他们在光控离子通道和光遗传学方面的发现。 三位获奖者共同奠定的，是过去20年神经科学最重要的方法学突破之一： 光遗传学 （Optogenetics）。 其最核心的突破，是让科学家能够借助光，在毫秒级时间尺度上精准激活或抑制特定类型的神经元。 过去，研究人员往往只能观察到，某片脑区、某一群神经元，会在记忆形成、情绪变化、运动控制或某种行为出现时同步活跃。 光遗传学改变了这一点。 研究人员可以主动操控特定神经元的活动，再观察行为是否随之发生、减弱或消失，由此把很多问题从相关性观察推进到因果关系验证。 这套方法后来迅速成为研究神经回路的重要工具，并被广泛用于记忆、奖赏、成瘾、运动控制，以及多类神经和精神疾病机制研究。 而这场神经科学工具革命，起点其实来自一种会追着光游动的单细胞绿藻。 光遗传学这条技术路线，起点其实很意外——绿藻。 有些单细胞绿藻会根据光照改变游动方向。为了完成这件事，它们体内需要一套能把“光”快速转成“电信号”的机制。 它本质上是一种光控离子通道，光照上去，通道打开，离子穿过细胞膜，细胞膜电位随之发生变化。 这件事放到神经元上，有意思的一点是，神经元传递信息，本来就依赖离子流和膜电位变化。 所以只要把这种「见光就开」的离子通道装进神经元，理论上就可以直接用光控制神经元什么时候放电。 Peter Hegemann和Georg Nagel做的，就是把这扇门真正推开。 Hegemann长期研究单细胞绿藻Chlamydomonas reinhardtii如何感知光。 这种绿藻没有眼睛，却能追着光游动，于是Hegemann很早就意识到，这里面可能藏着一种能把光刺激直接转换成电信号的蛋白。 2002年，Hegemann、Nagel及其合作者鉴定出了第一种Channelrhodopsin。 2003年，他们进一步表征了Channelrhodopsin-2，也就是ChR2，确认它是一种可以被光直接打开的阳离子通道。 至此，一个天然存在于绿藻里的“光开关”被找到了。 接下来，Karl Deisseroth把它真正变成了神经科学工具。 2005年，Deisseroth团队将ChR2引入哺乳动物神经元，结果发现只需要蓝光照射，就能够以毫秒级精度诱导神经元产生动作电位。 到这里，光遗传学真正成形，研究人员还可以借助遗传学方法，只让特定类型的神经元表达这种光敏蛋白。 于是过去很难做的一件事，突然变得可操作了—— 选中一类神经元，给它们装上“光开关”，再用光精准控制它们什么时候启动、什么时候沉默。 光遗传学最重要的地方，在于它解决了神经科学一个长期难题，那就是怎么从“看见大脑活动”，走到“验证到底是谁在控制行为”。 后来，这套方法被广泛用于研究记忆、睡眠、奖赏、成瘾、运动、焦虑、抑郁、社交行为，以及各种神经和精神疾病相关脑回路。 它最大的优势也很明确，那就是既能锁定特定细胞类型，又有很高的空间精度，同时还能做到毫秒级时间控制。 过去20年里，研究人员又不断改造Channelrhodopsin。 有的响应更快，有的可以被不同颜色的光激活，有的负责“打开”神经元，有的负责“关掉”神经元。 所以今年诺奖官方表述里，特意把两部分并列写出来：“light-gated ion channels” 和 “optogenetics”。 前一部分对应的是Hegemann、Nagel等人对光控离子通道的发现和机制研究。 后一部分则对应Deisseroth等人把这些分子工具真正带进神经系统，并发展成可以操纵神经回路的技术体系。 三个人的贡献串起来，其实就是一条很完整的路线—— 先找到绿藻里的“光开关”，再把它装进神经元，最后让科学家第一次可以用光去精准控制大脑里的特定细胞。 卡尔·亚历山大·代塞尔罗思（Karl Alexander Deisseroth，1971年11月18日—），美国神经科学家、精神科医生和生物工程学家，现任斯坦福大学生物工程及精神病学与行为科学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员。 他的经历很典型地横跨了医学、神经科学和工程学。 1992年，Deisseroth从哈佛大学生化科学专业毕业，随后进入斯坦福MD-PhD项目，1998年获得神经科学博士学位，2000年获得医学博士学位。 真正让他站到光遗传学中心位置的，是2005年的那项工作。 当时Deisseroth与Edward Boyden、张锋等人将Channelrhodopsin-2，也就是ChR2，引入哺乳动物神经元，随后发现—— 只需要蓝光照射，就能以毫秒级精度控制神经元产生动作电位。 这一步直接把此前存在于微生物里的“光控离子通道”，变成了可以拿来操纵神经系统的工具。 此后，Deisseroth团队继续推动光遗传学发展，并开发出CLARITY等组织透明化和成像技术。 所以他的贡献很明确：把光控离子通道真正带进神经科学，让“用光控制神经元”成为一套可以大规模使用的方法。 彼得·黑格曼（Peter Hegemann，1954年12月11日—），德国生物物理学家，现任柏林洪堡大学实验生物物理学教授、神经科学Hertie讲席教授。 相比Deisseroth，Hegemann走的是一条更纯粹的基础研究路线。 他出生于德国明斯特，先后在明斯特大学和慕尼黑大学学习化学与生物化学，1984年在马克斯·普朗克生物化学研究所完成博士研究。 1993年起，他担任雷根斯堡大学教授，随后转入柏林洪堡大学。 几十年来，Hegemann一直在研究一个看起来非常基础的问题：单细胞微藻究竟怎么感知光？ 这种研究后来直接通向了Channelrhodopsin。 他与Georg Nagel等人发现并表征了通道视紫红质，证明这种蛋白能够把感受光线和控制离子流两件事集成在同一个分子里。 对光遗传学来说，这一步相当于找到了最核心的“零件”。 没有这个天然存在的光控离子通道，后面“用光控制神经元”这套技术也无从谈起。 Georg Nagel，1953年出生，德国生物物理学家，现任维尔茨堡大学教授，长期研究微生物光感受器、膜蛋白以及光遗传学工具。 Nagel出生于德国魏恩加滕，曾在康斯坦茨大学学习生物学和生物物理学，1988年获得法兰克福大学博士学位。 之后，他先后在耶鲁大学和洛克菲勒大学从事博士后研究，并长期在马克斯·普朗克生物物理研究所领导研究组。 他最关键的贡献，集中在Channelrhodopsin真正被“钉死身份”的那几年。 2002年和2003年，Nagel与Hegemann等人先后鉴定并表征Channelrhodopsin-1和Channelrhodopsin-2。 其中ChR2尤其关键。 他们证明，ChR2本身就是一种可以被光直接激活的阳离子通道，而且把它放进哺乳动物细胞后，光照就能让细胞膜发生去极化。 这一步几乎直接给出了后来的技术路线：既然光可以通过ChR2改变细胞膜电活动，那把它装进神经元，就有机会直接控制神经元放电。 Hegemann和Nagel找到了并搞清楚“光开关”本身，Deisseroth则把这个“光开关”真正装进神经元，发展成光遗传学。 这一前一后，才有了今天整套用光研究大脑的技术体系。 参考链接： [1] https://med.stanford.edu/profiles/karl-deisseroth [2] https://brainprize.org/winners/optogenetics-2013/peter-hegemann [3] https://www.biologie.hu-berlin.de/de/gruppenseiten/expbp/groupmembers/prof.-hegemann-peter